J Nanobiotechnology：金属-有机纳米框架通过cGAS-STING通路激活和免疫检查点阻断可治疗结直肠癌

结直肠癌（CRC）是第三大常见的癌症相关死亡原因，预后差值得关注，晚期结直肠癌患者的5年生存率仅为15%左右。肿瘤免疫治疗在促进全身抗crc临床效果方面已取得显著进展。有报道称，cGAS-STING信号通路的激活是CRC治疗中具有巨大潜力的关键先天免疫机制。激活后，该通路诱导干扰素（IFN）合成并启动肿瘤微环境（TME）的免疫应答，导致强烈的抗癌免疫应答。因此，刺激cGAS-STING通路有望用于结直肠癌的免疫治疗。

临床化疗药物米托蒽醌（MTX）通过氢键嵌入DNA，诱导线粒体和细胞核的DNA损伤。cGAS-STING通路被这一过程激活，导致树突状细胞（dc）成熟并进行有效抗原呈递，进而激活CD8⁺ T细胞触发抗肿瘤先天免疫应答。然而，MTX的靶向性差且毒副作用。胸腺肽（TP5）是一种具有免疫调节作用的五肽（Arg-Lys-Asp-Val-Tyr， RKDVY），具有良好的生物相容性和生物降解性，可用于临床。TP5通过促进胸腺细胞分化和影响成熟t细胞的功能，在肿瘤免疫中发挥关键作用。然而，TP5具有高水溶性，可能导致爆裂或不受控制的释放，因此需要高负荷水平才能达到足够的TP5剂量。因此，迫切需要开发一种合适的纳米平台来实现MTX和TP5的有效共递送。

沸石咪唑盐框架-8 （ZIF-8）是一种Zn²⁺配位的金属有机框架（MOF），具有高载药能力、靶向递送和ph响应释放的优点。重要的是，配合的Zn²⁺可以介导糖酵解的抑制和葡萄糖转运蛋白1型（GLUT1）的特异性耗竭，从而导致癌细胞内葡萄糖的耗竭。细胞内能量耗尽激活AMPK，它是生物能量平衡的重要传感器。AMPK促进程序性细胞死亡配体1 （PDL1）在S195位点的磷酸化，导致PD-L1蛋白随后降解，从而降低PD-L1在肿瘤细胞中的表达水平，抑制癌症免疫逃逸。因此，除了提供合适的药物递送载体外，ZIF-8在防止结直肠癌免疫逃逸和提高免疫应答率，从而增加癌细胞对免疫治疗的易感性方面具有潜在的应用前景。

图片来源：https://doi.org/10.1186/s12951-024-02836-3

近日，来自海南医科大学第一临床学院的研究者们在J Nanobiotechnology杂志上发表了题为“A metal-organic nanoframework for efficient colorectal cancer immunotherapy by the cGAS-STING pathway activation and immune checkpoint blockade”的文章，该研究揭示了金属-有机纳米框架通过cGAS-STING通路激活和免疫检查点阻断可治疗结直肠癌，为提高CRC免疫治疗可行性的一种有希望的策略。

免疫治疗在促进全身抗结直肠癌（CRC）临床疗效方面取得了显著进展，为了进一步有效地提高CRC对免疫治疗的敏感性，研究者设计了一种ph敏感的沸石咪唑酸框架-8 (CS/NPs)，能够有效激活cGAS-STING途径和免疫检查点阻断，通过包封化疗药物米托蒽醌（MTX）和免疫调节剂胸腺五肽（TP5），并与肿瘤靶向硫酸软骨素（CS）进行定制。

沸石咪唑酸框架-8 (CS/NPs)的制备

图片来源：https://doi.org/10.1186/s12951-024-02836-3

在这个纳米框架中，CS赋予CS/NPs特异性肿瘤靶向活性和降低全身毒性。值得注意的是，配位的Zn²⁺破坏糖酵解过程并下调葡萄糖转运蛋白1型（GLUT1）的表达，从而剥夺癌细胞的能量。Zn²⁺进一步启动腺苷5 ' -单磷酸活化蛋白激酶（AMPK）途径，导致PD-L1蛋白降解并使CRC细胞对免疫治疗敏感。此外，MTX治疗过程中受损的双链DNA激活了干扰素基因环GMP-AMP合成酶刺激因子（cGAS-STING）通路，该通路与TP5共同诱导T淋巴细胞和树突状细胞的增殖和分化，进一步增强抗crc免疫应答。因此，CS/NPs在体外和体内都能有效地使细胞对化疗增敏，并刺激全身抗肿瘤免疫反应，这是提高CRC免疫治疗可行性的一种有希望的策略。

CS/NPs通过cGAS-STING通路激活和免疫检查点阻断可治疗结直肠癌

图片来源：https://doi.org/10.1186/s12951-024-02836-3

综上所述，研究者设计了ph反应性ZIF-8来封装化疗药物MTX和免疫调节剂TP5。我们还通过激活cGAS-STING信号通路和降解PD-L1，功能化了CS靶向的CRC，获得了能够位点特异性递送和有效化学免疫治疗的CS/NPs。在这个纳米平台中，协调的Zn²⁺有效地破坏糖酵解过程并下调GLUT1的表达，导致CRC细胞的能量供应被剥夺。这导致AMPK通路的激活，AMPK通路介导PD-L1蛋白的降解，从而使CRC细胞对免疫治疗敏感。

此外，MTX治疗损伤dsDNA，导致cGAS-STING通路激活，进一步增强抗肿瘤免疫应答。此外，T淋巴细胞和dc更容易增殖，并与TP5分化，从而加强了癌症免疫周期。综上所述，CS/ NPs在体外和体内均能有效提高结直肠癌细胞对化疗的敏感性，促进全身抗肿瘤免疫，从而为结直肠癌化疗免疫治疗提供了一种可行的新策略。(生物谷 Bioon.com）

参考文献：

Xiaodian Zhang et al. A metal-organic nanoframework for efficient colorectal cancer immunotherapy by the cGAS-STING pathway activation and immune checkpoint blockade. J Nanobiotechnology. 2024 Sep 30;22(1):592. doi: 10.1186/s12951-024-02836-3.